Background

Chimeric antigen receptor (CAR) cell therapy

• Cancer가 발현하는 antigen A를 알고 있다고 가정하자.
• 환자의 혈액에서 T세포를 추출해서, A에 대한 receptor를 발현하는 유전자를 넣어준다. 이렇게 만들어진 CAR-T 세포는 결과적으로 암세포만을 타겟하여 죽이는 능력을 얻게 된다.
• 체외에서 증식시켜서 다시 환자에게 넣어주면, 암세포를 죽인다.

Dual-target CAR engineering (CAR + Logical switch)

• 특정 AND, OR, NOT 조건을 만족할때만 killing이 일어나도록 어떻게 만듦?? 신기하다. 알아보자.

Motivation

CAR를 위한 좋은 Antigen을 고르는 방법?

• 뒤의 “Evaluation of CAR switch candidates in ovarian cancer” 파트의 결과가 motivation을 위한 좋은 예시가 된다.
• 예시)
  • EPCAM은 OV에서 CAR cell therapy를 위한 antigen으로서 현재 활발하게 임상시험되고 있다.
  • 하지만 분석 결과 normal cell의 27.3%나 EPCAM을 발현할 만큼 off-tumor toxicity의 가능성이 있다. 위험함! → EPCAM을 어쨌거나 활용하고 싶은데, 어떻게 하면 좋을까?
  • 생각을 조금 확장해서, 그러면 EPCAM과 “암세포에서만” 함께 나타나는 antigen X를 찾고, EPCAM (AND) X 를 타겟하는 CAR를 디자인하면 어떨까?
    • 즉, EPCAM과 X가 함께 나타날 때만 세포를 죽임
  • 실제로 FOLR1는 암세포에서 EPCAM과 주로 함께 나타나지만, 정상 세포에서는 4.9%만 함께 나타남 → 보다 ideal한 candidate이라고 볼 수 있다!

• A strategy to discover tumor antigens that are exclusively and homogeneously expressed in tumor tissues is of immediate urgency for successful CAR therapy.
• 암에서만 발현되는 antigen을 찾자!
• Bulk 데이터로는 여러 세포 종류의 시그널이 섞여 있어서 근본적으로 어렵다 → Single cell 데이터를 쓰자!
  • Cancer cell들을 어떻게 분리함? Cell type markers or aneuploidy status
  • 이러면 cancer cell에서만 exclusive하게 발현되는 antigen을 파악할 수 있고, 각 antigen 별로 얼마나 많은 cancer cell에서 발현을 보이는지를 계산함으로써 homogeneity를 판단할 수도 있다.

Targeting multiple antigens

• to enhance anti-tumor responses and reduce the likelihood of immune escape in solid tumors

Logical gate를 이해하는 데 좋은 Figure